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Aug 01, 2023

STING quimicamente programado

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4584 (2023) Citar este artigo 1786 Acessos 11 Detalhes da Altmetric Metrics O microambiente tumoral frequentemente imunossupressor (TME) pode prejudicar o sistema imunológico

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4584 (2023) Citar este artigo

1786 Acessos

11 Altmétrico

Detalhes das métricas

O microambiente tumoral frequentemente imunossupressor (TME) pode dificultar a evasão imunológica e a resposta às terapias de bloqueio de pontos de controle. A ativação farmacológica da via STING cria um TME imunologicamente quente; no entanto, a administração sistêmica pode levar a respostas inflamatórias indesejadas fora do alvo. Aqui, geramos um pequeno painel de pró-fármacos ativáveis ​​por esterase com base na estrutura do agonista não nucleotídico STING MSA-2 que são subsequentemente incorporados de forma estável em uma vesícula lipossomal para administração intravenosa. As propriedades farmacocinéticas e a capacidade imunoestimulante dos pró-fármacos administrados através de lipossomas (SAProsomes) são melhoradas em comparação com a forma livre do medicamento. Ao realizar a triagem de eficácia entre os SAProsomos que incorporam diferentes pró-fármacos em modelos de tumores de camundongos singênicos, descobrimos que o desempenho terapêutico superior depende de uma melhor entrega ao tumor desejado e aos compartimentos linfóides. O melhor candidato, SAProsome-3, estimula altamente a secreção de citocinas inflamatórias e cria uma paisagem imunológica tumoricida. Notavelmente, após aplicação em modelos de camundongos com câncer de mama ou melanoma, o SAProsome-3 provoca remissão durável de tumores estabelecidos e sobrevida livre de tumor pós-cirúrgica, ao mesmo tempo que diminui a carga metastática sem toxicidade sistêmica significativa. Em resumo, nosso trabalho estabelece a prova de princípio para uma terapia com agonistas STING mais bem direcionada, mais eficiente e segura.

A imunoterapia contra o câncer usando inibidores do bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB) (por exemplo, anticorpos anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4) alcançou um sucesso clínico notável, produzindo respostas terapêuticas duráveis ​​e de longo prazo em vários tipos de câncer1. No entanto, apenas um pequeno subconjunto de pacientes beneficia deste tratamento2. Muitos tumores inacessíveis são imunologicamente frios, caracterizados pela infiltração abundante de imunossupressores, sendo desprovidos de linfócitos infiltrantes tumorais, permitindo assim a sua fuga da vigilância imunológica3,4. Consequentemente, a maioria dos cancros exibe uma refratariedade de novo esmagadora aos anticorpos ICB aprovados pela Food and Drug Administration5,6,7. Portanto, espera-se que abordagens imunoterapêuticas eficazes, além daquelas que visam diretamente a resposta imune adaptativa, beneficiem grandes populações de pacientes com câncer e, portanto, são desesperadamente necessárias8,9,10,11.

O estimulador de genes de interferon (STING) é um receptor de sinalização intracelular que regula a via imune inata e é crítico para o início da imunidade antitumoral12. A ativação farmacológica de STING via dinucleotídeos cíclicos endógenos (CDN), como 2',3'-guanosina monofosfato-adenosina monofosfato cíclico (cGAMP), que estimula a indução de interferons tipo I (IFN) e outras citocinas pró-inflamatórias. Isto estimula ainda mais a ativação das células dendríticas (DC) e a apresentação cruzada de antígenos tumorais, revertendo a desertificação imune tumoral13,14. Esforços substanciais têm sido focados no desenvolvimento de derivados de CDN que mimetizam o cGAMP15,16,17 endógeno. No entanto, a eficácia destes agonistas está consideravelmente comprometida devido à instabilidade metabólica e à rápida eliminação do organismo após administração sistémica. A entrega terapêutica de agonistas STING baseados em CDN no citosol de células alvo é difícil devido à alta hidrofilicidade e carga negativa da molécula . Além disso, agonistas de STING de pequenas moléculas injetados por via intravenosa podem gerar disseminação sistêmica descontrolada e respostas inflamatórias generalizadas20. Assim, os atuais ensaios clínicos envolvendo agonistas de STING baseados em CDN estão focados na injeção intratumoral direta, o que limita sua implementação clínica a pacientes com tumores sólidos acessíveis21,22. No entanto, a estimulação da imunidade antitumoral através de um regime sistémico intravenoso confere uma vantagem notável na eliminação de lesões cancerígenas cirurgicamente irressecáveis ​​e, particularmente, metastizadas23. Os desafios acima mencionados provocaram pesquisas sobre sistemas ativadores de STING para a condução e rápida expansão de seus ensaios de imunoterapia para combater o câncer. MSA-2 é um agonista ativador de STING não nucleotídeo desenvolvido recentemente. Este agente tem sido administrado por via oral em estudos com animais, embora a baixa biodisponibilidade oral e a entrada citosólica inadequada possam limitar sua eficácia antitumoral24. Nossa hipótese é que a porção carboxila (10-OH) na molécula MSA-2 pode ser responsável por sua baixa compatibilidade com transportadores de fármacos e que isso poderia ser melhorado através de derivatização química racional.