Notícias

Sep 29, 2023

Reprogramação metabólica rápida mediada pelo AMP

Nature Communications volume 14, número do artigo: 422 (2023) Citar este artigo 2062 Acessos 17 Detalhes da Altmetric Metrics O patógeno onipresente Toxoplasma gondii tem um estilo de vida complexo com

Nature Communications volume 14, número do artigo: 422 (2023) Citar este artigo

2062 Acessos

17 Altmétrico

Detalhes das métricas

O patógeno onipresente Toxoplasma gondii tem um estilo de vida complexo com diferentes atividades metabólicas em diferentes estágios que estão intimamente ligados aos ambientes parasitários. Aqui identificamos o regulador eucariótico da homeostase celular proteína quinase ativada por AMP (AMPK) no Toxoplasma e descobrimos seu papel na programação metabólica durante o ciclo lítico do parasita. A subunidade catalítica AMPKα é rapidamente fosforilada após a liberação de parasitas intracelulares para ambientes extracelulares, conduzindo o catabolismo produtor de energia para potencializar a motilidade do parasita e a invasão nas células hospedeiras. Uma vez dentro das células hospedeiras, a fosforilação da AMPKα é reduzida ao nível basal para promover um equilíbrio entre a produção de energia e a síntese de biomassa, permitindo a replicação robusta do parasita. A depleção de AMPKγ elimina a fosforilação de AMPKα e suprime o crescimento do parasita, que pode ser parcialmente resgatado pela superexpressão de AMPKα de tipo selvagem, mas não dos mutantes de fosforilação. Assim, através da reprogramação cíclica pela AMPK, as necessidades metabólicas dos parasitas em cada fase são satisfeitas e o ciclo lítico progride de forma robusta.

As mudanças nas condições ambientais são desafios com os quais todos os organismos vivos devem lidar. Devido ao estilo de vida único, os organismos parasitas são particularmente proficientes em responder e adaptar-se às mudanças ambientais. O Toxoplasma gondii, um protozoário onipresente que infecta um terço da população humana mundial e numerosos animais, é capaz de crescer e sobreviver em hospedeiros e condições ambientais extremamente diversas1,2. Este parasita tem um ciclo de vida complexo, alternando entre múltiplas fases que são fundamentais para a sua patogénese e transmissão. Durante a infecção aguda de hospedeiros intermediários, os parasitas proliferam rapidamente como taquizoítos, responsáveis ​​pelos sintomas clínicos da toxoplasmose3. Os taquizoítos invadem ativamente as células hospedeiras, replicam-se nelas e depois lisam-nas para iniciar novas invasões quando o número de parasitas atinge uma determinada quantidade. Sob condições ideais, os parasitas crescem continuamente como taquizoítos e repetem o ciclo lítico. No entanto, sob condições de estresse ou de fome, os taquizoítos podem se converter em uma forma menos ativa chamada bradizoítos, que ficam encerrados em cistos teciduais e mantêm uma infecção crônica ao longo da vida nos hospedeiros1,2,4.

Os parasitas do Toxoplasma têm diferentes atividades metabólicas em diferentes estágios. A maioria das enzimas glicolíticas possui duas isoformas, muitas das quais exibem expressão específica de estágio5,6, indicando requisitos distintos de atividade glicolítica em diferentes estágios. Da mesma forma, bradizoítos e oocistos acumulam grandes quantidades de amilopectina, que é pouco observada nos taquizoítos7,8,9. O significado fisiológico e os mecanismos reguladores subjacentes para esse metabolismo específico do estágio são amplamente desconhecidos. O ciclo lítico dos taquizoítos contém dois estágios, um curto estágio extracelular, quando os parasitas recém-egressos usam a motilidade deslizante para encontrar e invadir as células hospedeiras, e um estágio intracelular, quando os parasitas invadidos proliferam dentro das células hospedeiras. Do ponto de vista metabólico, o objetivo principal dos taquizoítos extracelulares é gerar energia suficiente para alimentar uma invasão rápida e eficiente, enquanto os parasitas intracelulares necessitam de produção equilibrada de energia e síntese de macromoléculas para se replicarem. Observou-se que a enzima glicolítica frutose-bifosfato aldolase se relocaliza do citoplasma para a periferia do parasita assim que os parasitas são liberados das células hospedeiras10. Como o complexo motor que impulsiona a motilidade do parasita está abaixo da membrana do parasita, a relocalização das enzimas glicolíticas foi considerada uma forma de gerar energia rapidamente nos locais onde ela é necessária11. Além disso, tratando taquizoítos com glicose marcada com 13C para monitorar o fluxo de carbono derivado de glicose, foi demonstrado que, embora o 13C pudesse ser eficientemente incorporado em macromoléculas como ácidos graxos em parasitas intracelulares, ele mal foi incorporado nessas moléculas em parasitas extracelulares . Estas observações sugerem que, embora a fase extracelular seja muito breve, durando de segundos a minutos, o seu metabolismo é fundamentalmente diferente do dos parasitas intracelulares. Como essa transição metabólica de curto prazo é regulada e alcançada é completamente desconhecida.